Breve historia de la levodopa

El Dr. Genheim sintió náuseas, notó que se le aceleraba el pulso y tuvo que ir a vomitar. Pensó, y pensaba bien, que era porque había comido demasiadas habas.

Tuvo la ocurrencia de analizarlas en su laboratorio y resultó que había descubierto un nuevo aminoácido, la dihidroxifenilanina o levodopa [1. Guggenheim M. Dioxyphenylalanine, a new amino acid from Vicia faba. Z Physiol Chem 1913; 88:276]. Pudo comprobar que se distribuía por la planta de modo irregular, más en las vainas que en las semillas. Era 1913.

DE LEVODOPA A DOPAMINA CON DESCARBOXILASA

Desde el punto de vista biológico la levodopa era aparentemente inactiva. El interés aumentó cuando, en 1938 se descubrió una enzima, la descarboxilasa, que la convierte en dopamina, la primera amina activa de la cadena de las catecolaminas.

A LOS PARKINSONIANOS LES FALTA DOPAMINA

Hornykiewicz, a quien copio el título de este capítulo [2. Hornykiewicz O. A brief history of levodopa. J Neurol 2010; 257:S249-252.] hizo varios hallazgos alrededor de 1960: en el cerebro de los parkinsonianos, especialmente en los núcleos de la base, está muy disminuida la dopamina [3.Hornykiewicz O. L-DOPA: from a biologically inactive amino acid to a successful therapeutic agent. Amino Acids 2002; 23:65-70.]), un neuro-transmisor imprescindible para la coordinación motora.

DANDO LEVODOPA SUBE LA DOPAMINA

El siguiente paso, tras las dudas iniciales, fue administrar levodopa por vía oral. Se comprobó que subía la dopamina cerebral y que las personas con enfermedad de Parkinson mejoraban de forma  espectacular: dejaban de temblar y caminaban como si fuese un milagro. Pero había un grave problema, que las náuseas y el malestar general eran difícilmente soportables.

CAMINAN PERO VOMITAN

Era yo niño cuando mi padre, gran médico de pueblo (hermosa Almuñécar), me enseñó, orgulloso de su profesión, un envase de Larodopa, el medicamento que le acababa de regalar un delegado de Laboratorios Roche:

Esto hace andar a algunos que están paralizados por la enfermedad de Parkinson, sólo que les hace vomitar y se sienten muy mal”.

La Larodopa sólo contenía levodopa sintética. Al atravesar el duodeno y pasar a sangre, alcanza el cerebro, haciendo caminar al parkinsoniano, pero también llega al intestino, al corazón y a otros órganos, provocando vómitos, taquicardia y un estado general lamentable.

Aquel recuerdo nunca se me borró y me pareció un milagro: personas paralizadas durante años que se echaban a andar vomitando.

SINEMET Y MADOPAR EVITAN VÓMITOS

Lo que mejora el Parkinson no es la levodopa sino la dopamina. Necesitamos que la dopamina aumente en el cerebro porque allí mejora el temblor y la rigidez, pero no conviene que la dopamina permanezca en la sangre y el resto del cuerpo porque produce vómitos, taquicardia y otros síntomas molestos.

Para evitar los vómitos y resto de molestias apareció el Sinemet (del latín, sine y emetere: sin vómitos). El truco estaba en añadir a la levodopa otra sustancia, la carbidopa que frena a la descarboxilasa (destruye al destructor) por lo que impide que la levodopa se convierta en dopamina.

Y como la carbidopa no atraviesa la barrera del cerebro, no afecta a la dopamina cerebral, pero evita que se forme en la sangre. Así el cerebro recibe los beneficios de la dopamina y el resto de órganos no sufre su perjuicio.

LA LEVODOPA SINTÉTICA QUE VIENEN TOMANDO

La levodopa sigue siendo el fármaco más dopaminérgico y potente [4. Salat D, Tolosa E. Levodopa in the treatment of Parkinson’s disease: current status and new developments. J Parkinsons Dis 2013; 3:255-269.]. Voy a describir los medicamentos que llevan levodopa y, por más que he intentado resumirlos, reconozco que su lectura es aburrida.

Estos párrafos son prescindibles y  pueden saltarse, pero los dejo para que pueda consultarlos alguien que tenga alguna duda y suficiente paciencia.Sinemet

CUATRO TIPOS DE SINEMET

El Sinemet es uno de los fármacos más conocidos por los parkinsonianos. Hay que tener en cuenta las distintas proporciones entre levodopa y carbidopa (el inhibidor de la decarboxilasa que impide su transformación en dopamina).

El Sinemet 25/250 fue la presentación original y significa que hay 25 miligramos de carbidopa (el inhibidor) por 250 de levodopa (la sustancia precursora de la dopamina); están pues en una proporción 1:10.

Como algunos pacientes seguían teniendo náusea se cambió relación a 1:4, en el Sinemet Plus 25/100: 25 mg de carbidopa para sólo 100 mg de levodopa. Produce menos náuseas y otros efectos secundarios y es el que se prefiere para comenzar los tratamientos.

Hay también dos formas retardadas (que liberan lentamente el contenido en el intestino): Sinemet Plus Retard 25/100 y Sinemet Retard 50/200. En ambas ya se escogió la proporción 1:4 (mayor proporción de inhibidor, menos efectos secundarios).

LEVODOPA + BENSERAZIDA (Madopar)

Es la opción de Francia y otros países europeos, pero el sistema es el mismo: los efectos adversos de la dopamina al transformase la levodopa se amortiguan aquí con la benserazida, una sustancia con acción muy similar a la carbidopa.

El producto comercial se denomina Madopar (50/200), que significa que cada comprimido tiene 50 miligramos del inhibidor (benserazida) y 200 miligramos de levodopa. Se trata pues de una proporción alta de inhibidor (1:4), similar a la de las formas Plus del Sinemet. La misma proporción se usa en la forma retardada: Madopar Retard 25/100.

LEVODOPA “ESTABILIZADA” (STALEVO)

Es otro sistema para mantener niveles estables de levodopa. Si el Sinemet Retard enlentecía la absorción del intestino a la sangre, el Stalevo mantiene la levodopa en plasma disminuyendo su eliminación por el hígado o el  riñon. Lo consigue añadiendo entacapone a la combinación levodopa + carbidopa.

El entacapone, que comenzó a usarse por separado (Comtan 200 mg) inhibe la catecol-amino-transferasa que favorece la metabolización (eliminación) de levodopa. Al eliminar al eliminador, la levodopa está más tiempo en sangre con lo que prolonga varias horas la mejoría motora. Su antecedente fue tolcapone (Tasmar) que se retiró por graves efectos secundarios. El entacapone da un color anaranjado a la orina que no tiene ningún efecto negativo.

El éxito comercial llegó al combinarlo en la misma pastilla: el Stalevo “100”, por ejemplo, es la mezcla de un Sinemet Plus (100 mg de levodopa y 25 mg de carbidopa) con 200 mg de entacapone.

El Stalevo 50, 100, 125, 150, 200, 225, etc. nombran las diferentes dosis  de levodopa, siempre con la proporción de carbidopa adecuada, pero, y esto es importante, en cada comprimido permanece los 200 mg de entacapone, sin variar según la levodopa.

Stalevo es en teoría el modo más eficaz de administrar levodopa. Se pensó en usarlo desde el inicio porque, al evitar altibajos en los niveles plasmáticos se creía disminuiría la aparición posterior de discinesias, algo que ponen en duda algunos estudios.

LEVODOPA PARA DEFENDERSE DE LOS VECINOS

La levodopa no es un producto abundante en la naturaleza. ¿Por qué algunas plantas fabrican levodopa? Para defenderse y para atacar a otros vegetales. La levodopa es precursor de muchos alcaloides, catecolaminas y melanina, y las plantas que la producen la usan para eliminar a otros vegetales que les disputan el terreno [5. Soares AR et al. The role of L-DOPA in plants. Plant Signal Behav 2014; 4:9. pii: e28275.].

La levodopa de algunas leguminosas (como las habas) destruye las raíces y brotes de las plantas vecinas [6. Guidotti BB et al. The effects of dopamine on root growth and enzyme activity in soybean seedlings. Plant Signal Behav 2013; 8.pii: e25477.], para medrar sobre el terreno y también para repeler a los insectos [7. Rehr SS, Janzen DH, Feeny PP. L-dopa in legume seeds: a chemical barrier to insect attack. Science 1973; 181:81-82.]. Es un arma de defensa y ataque entre vegetales para marcar su territorio, un sistema para  fijar lindes: alelopatía [8. Tomita-Yokotani K et al. Fate of allelopathic substances in space–allelopathy of velvet bean plant and gravity. Biol Sci Space 2004; 18:91.] [9. Fujii Y. Allelopathy in the natural and agricultural ecosystems and isolation of potent allelochemicals from Velvet bean (Mucuna pruriens) and Hairy vetch (Vicia villosa). Biol Sci Space 2003; 17:6-13.].

OTRAS PLANTAS QUE CONTIENEN LEVODOPA

Las habas comunes tienen levodopa en cantidad suficiente para producir efectos clínicos significativos pero, como veremos, hay leguminosas como la Mucuna pruriens (y otras variedades) con mayor contenido en levodopa.

También encontramos levodopa en numerosas especies vegetales, aunque en proporción mucho menor: Vigna aconitifolia, Vigna unguiculata, Vigna vexillata, Prosopis chilensis, Pileostigma malabarica, Phanera vahlis, Parkinsonia acculeata, Mucuna urens, Canvavalia glandiata, Cassia floribanda, Casia hirsute, Dalbergia retusa, etc. [10. Ramya KB, Thaakur S. Herbs containing L- Dopa: An update. Anc Sci Life 2007; 27:50-55.]

Queda por estudiar su eficacia en modelos animales.

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